Vizsgálatok

Cím: 1097 Budapest, Nagyvárad tér 1.

Elérhetőség: 1/455-5701

Honlap: www.dpckorhaz.hu

Cím: 6725 Szeged, Semmelweis u. 8.

Elérhetőség: 62/544-000

Honlap: www.klinikaikozpont.u-szeged.hu

Beavatkozással járó vizsgálat.

E vizsgálat fő célja, hogy a kezelés nélküli remissziós (TFR) szakasz megkezdése után 48 héttel a CML-CP betegek egy kiválasztott csoportjában meghatározza a kezelés nélküli molekuláris remisszió gyakoriságát (a molekuláris remisszió a meghatározás szerint MMR = MR3,0 [BCR-ABL szint ≤ 0,1% NS] vagy ennél jobb) (a TFR szakaszt más vizsgálatokban gyakran vizsgálati kezelést megszakító szakasznak nevezik). A részvételre alkalmas betegeknek a vizsgálatba való belépésük előtt legalább két évig tartó elsővonalbeli nilotinibkezelést követően nagyfokú molekuláris választ (MR4,5) kellett elérniük. Az MR4,5 a meghatározás szerint: BCR-ABL szint ≤ 0,0032% NS vagy legalább 4,5 log érzékenységű próbával nem kimutatható BCR-ABL szint.
A vizsgálat ezenfelül arra törekszik, hogy bizonyítékkal szolgáljon arra, hogy a nilotinibkezelés felfüggesztése ezeknél a részvételre alkalmas betegeknél sem rövid, sem hosszú távon nem okoz káros hatásokat."

1. 18. életévét betöltött férfi vagy nő beteg;
2. A beteg legalább 2 naptári évig kapott nilotinibkezelést (naponta kétszer 300 mg vagy naponta egyszer 400 mg csökkentett adaggal, ha a tolerancia szempontjából erre volt szükség) BCR-ABL pozitív CML miatt, amely a diagnózis időpontjában dokumentáltan krónikus fázisban volt
3. A dokumentált, krónikus fázisú CML az alábbi kritériumok mindegyikének megfelel:
– <15% blaszt a perifériás vérben és a csontvelőben,
– <30% blaszt + promielocita a perifériás vérben és a csontvelőben,
– <20% bazofil granulocita a perifériás vérben,
– vérlemezkeszám ≥100 x 109/l (≥ 100 000/mm3)
– Nincs bizonyított extramedulláris leukémiás érintettség, a máj- és lépmegnagyobbodás kivételével.
4. A beteg legalább a 400 mg-os teljes napi nilotinibadagot tolerálja.
5. A betegnél a CML diagnózisának idején, azaz a TKI kezelés első megkezdése előtt, típusos BCR-ABL transzkriptek (b3a2 vagy b2a2) vannak jelen, amelyek standard RT-PCR mennyiségi meghatározó módszerrel kimutathatók
6. A Novartis által kijelölt valamely laboratórium meghatározása szerint a betegnél az előzetes szűréskor MR4,5 áll fenn
7. ECOG teljesítménystátusz 0–2
8. Megfelelő végszervi funkció, azaz a meghatározás szerint:
– Direkt bilirubin ≤ 1,5x a normál érték felső határa (ULN)
– SGOT (AST) és SGPT (ALT) ≤ 3x ULN, azaz legfeljebb az NCI-CTCAE 4.x változata szerinti Grade 1-es fokozattal egyenértékű
– Szérum lipáz ≤ 2x ULN, azaz az NCI-CTCAE 4.03 változata szerinti Grade 2-es fokozattal egyenértékű
– Alkalikus foszfatáz ≤ 2,5x ULN
– Szérum kreatinin < 1,5x ULN
9. A vizsgálati készítmény első adagjának beadása előtt a beteg alábbi elektrolitértékei a normál tartományba esnek, vagy azokat pótlással a normál határok közé állítják be:
– Kálium (a QT-szakasszal és/vagy ritmuszavarokkal kapcsolatos problémák megelőzése érdekében rendszeres ellenőrzése ajánlott)
– Magnézium (a QT-szakasszal és/vagy ritmuszavarokkal kapcsolatos problémák megelőzése érdekében rendszeres ellenőrzése ajánlott)
– Összkalcium (szérum albuminra korrigálva)
10. A beteg csontvelőfunkciója normális, azaz a meghatározás szerint:
– Abszolút neutrofil granulocita szám (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
– Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
– Vérlemezkeszám: ≥ 100 x 109/l
11. A beteg hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési terveket, laboratóriumi teszteket és más vizsgálati eljárásokat

1. A nilotiniben kívül más BCR-ABL inhibitorral végzett, 4 hetes teljes halmozott időtartamnál hosszabb ideig tartó korábbi kezelés
2. Alfa-interferonnal bármilyen időtartamig végzett korábbi kezelés
3. A beteg a CML miatt nilotiniben kívül bármilyen rákellenes készítményt kapott, kivéve a CML diagnosztizálását követően legfeljebb a nilotinib első adagját követő 4 hét elteltéig alkalmazott citoredukciós kezelést
4. A CML akcelerált/blasztos fázisba (AP/BP) történő korábbi progressziót követően ismerten második krónikus fázisban van
5. Nem megfelelően beállított diabetes mellitus (a meghatározás szerint HbA1c>9%)
6. Leromlott szívfunkció, ideértve az alábbiak bármelyikét:
– Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <45% vagy a normál tartomány intézményi alsó határa alatt van (amelyik a kettő közül magasabb)
– A QT-szakasz az EKG-n nem határozható meg
– Teljes bal Tawara-szár blokk
– Jobb Tawara-szár blokk + bal anterior vagy posterior hemiblokk
– Kamrai ritmusszabályozó alkalmazása
– Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy a családi anamnézisben ismerten hosszú QT-szindróma szerepel
– Kórtörténetben szereplő vagy jelenleg fennálló, klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia
– Klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia
– QTc > 450 msec, három kiindulási EKG sorozatának átlaga alapján (a QTcF képlet alkalmazásával). Ha a QTcF > 450 msec, és az elektrolitok nem a normál tartományba esnek, az elektrolitokat korrigálni kell, és a betegnél újra meg kell vizsgálni a QTc értékét.
– A betegnek a vizsgálatba való belépést megelőző 1 évben szívizom-infarktusa volt vagy ennek klinikai jelei mutatkoztak
– A vizsgálatba való belépést megelőző 1 évben instabil anginája volt
– Egyéb, klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, szívizombántalom vagy nem beállított magas vérnyomás)
7. Egyidejűleg fennálló, súlyos és/vagy nem kontrollált betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelenthet vagy veszélyezteti a protokoll betartását (pl. nem beállított cukorbetegség, nem kontrollált fertőzés)
8. A betegnek a vizsgálatba való belépést megelőző 1 évben akut hasnyálmirigy-gyulladása volt, vagy kórtörténetében krónikus hasnyálmirigy-gyulladás szerepel;
9. A betegnél jelentős, a daganatos betegséggel össze nem függő, veleszületett vagy szerzett vérzéses zavar áll fenn;
10. A kórtörténetben a vizsgálatba való belépést megelőző 5 évben más aktív rosszindulatú folyamat szerepel, kivéve a korábbi vagy jelenleg fennálló bazálsejtes karcinómát, illetve a kezelést követően gyógyultnak tekintett in situ karcinómát
11. A beteg egy korábbi műtétből még nem épült fel;
12. A beteget a szűrési vizit előtti 4 hétben más kísérleti (azaz a meghatározás szerint nem az engedélyezett javallatának megfelelően alkalmazott) készítménnyel kezelték
13. A beteget jelenleg a CYP3A4 enzimrendszert erősen gátló és/vagy indukáló szerekkel kezelik, és a kezelés a vizsgálati részvétel megkezdése előtt vagy nem hagyható el, vagy nem helyettesíthető más gyógyszerrel. E gyógyszerek felsorolását lásd az 1. függelékben. Előfordulhat, hogy a lista nem tartalmazza az összes példát.
14. A beteget jelenleg a CYP3A4 enzimrendszert erősen gátló és/vagy indukáló növényi gyógyszerekkel kezelik, és a kezelés a vizsgálati részvétel megkezdése előtt vagy nem hagyható el, vagy nem helyettesíthető más gyógyszerrel. E növényi gyógyszerek közé tartozhat az Echinacea (ezen belül az E. purpurea, E. angustifolia és E. pallida), a piperin, az artemizinin, a lyukaslevelű orbáncfű és a ginkgo.
15. A beteget jelenleg a QT-szakaszt potenciálisan megnyújtó bármilyen gyógyszerrel kezelik, és a kezelés a vizsgálati részvétel megkezdése előtt vagy nem hagyható el biztonságosan, vagy nem helyettesíthető más gyógyszerrel. (A QT-szakaszt megnyújtó szerek felsorolását lásd itt: http://www.torsades.org/medical-pros/drug-lists/printable-drug-list.cfm)
16. Károsodott emésztőszervi funkciók vagy emésztőszervi betegség, amely jelentősen befolyásolhatja a vizsgálati készítmény felszívódását (pl. fekélyes betegség, nem kontrollált hányinger, hányás, hasmenés, malabszorpciós szindróma, vékonybél-reszekció vagy gyomorbypass műtét)
17. A beteg terhes vagy szoptat, amely esetben a terhesség meghatározása a nő fogamzást követő és a gesztáció befejeződéséig tartó állapota, pozitív hCG laborvizsgálattal megerősítve.
18. Fogamzóképes nő beteg, azaz a meghatározás szerint minden nő, aki élettanilag képes teherbe esni, kivéve, ha a vizsgálat ideje alatt és a nilotinib utolsó adagját követő 30 napban nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmaz. A nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszerek meghatározása az alábbiak egyike:
– Teljes önmegtartóztatás (amennyiben ez megfelel a beteg kívánt vagy megszokott életvitelének. Nem elfogadható fogamzásgátló módszer az időszakos önmegtartóztatás, mint a naptármódszer, a peteérés figyelése, tüneteken és hőmérőzésen alapuló módszer, peteérés utáni közösülés, valamint a megszakított közösülés.
– Nők műtéti meddővé tétele (kétoldali petevezeték-eltávolítás méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték-elkötés legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Kizárólagos petevezeték-eltávolítás esetében csak akkor tekinthető az adott nő beteg nem fogamzóképesnek, ha reproduktív státuszát kontroll hormonszint-vizsgálattal igazolták.
– Férfiak sterilizálása (a beválasztás előtt legalább 6 hónappal). A vizsgálatban részt vevő nő betegek esetén a vasectomián átesett férfi partner lehet az érintett beteg egyetlen partnere.
– Az alábbiak közül bármely kettőnek a kombinációja:
a. Szájon át vagy injekcióval alkalmazott, vagy beültetett hormonális fogamzásgátló módszerek, vagy a hormonális fogamzásgátlás hasonló mértékben hatásos (eredménytelenség <1%) egyéb formái, például hormontartalmú hüvelygyűrű vagy hormontartalmú fogamzásgátló tapasz.
b. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS) felhelyezése.
c. Mechanikus fogamzásgátló módszerek: gumióvszer vagy záró sapka (pesszárium vagy méhsapka) spermaölő habbal/géllel/bevonattal/krémmel/hüvelykúppal
Szájon át alkalmazott fogamzásgátlók esetében a vizsgálati kezelés megkezdése előtt legalább 3 hónapig ugyanazt a készítményt kell
szedni, változatlan adagban.
A nőket akkor tekintik úgy, hogy már nem menstruálnak és nem fogamzóképesek, ha 12 hónapja természetes (spontán) módon nem volt menzeszük, és ehhez megfelelő klinikai profil társul (pl. megfelelő életkor, a beteg kórtörténetében vazomotoros tünetek szerepelnek), vagy a betegnél legalább 6 hete műtéti úton kétoldali petevezeték-eltávolítást (méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték elkötést végeztek. Kizárólagos petevezeték-eltávolítás esetében csak akkor tekinthető az adott nő beteg nem fogamzóképesnek, ha reproduktív státuszát kontroll hormonszint-vizsgálattal igazolták.
Ha egy vizsgálati résztvevő a vizsgálat során vagy a nilotinib utolsó adagját követő 30 napban teherbe esik vagy terhességet gyanít, a vizsgáló orvost azonnal tájékoztatni kell, és a nilotinibbel végzett, folyamatban levő vizsgálati kezelést azonnal le kell állítani.