Vizsgálatok

A vizsgálat célja az ibrutinib + venetoklax (I+V) és az ibrutinib monoterápiás sémák hatékonyságának és biztonságosságának értékelése, amelyekben az ibrutinib adagolását proaktívan csökkentik vagy reaktívan módosítják a nemkívánatos események (AE-k) hatására.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése annak értékelése, hogy a vizsgáló által értékelt ORR alapján elfogadható-e az I+V és az ibrutinib monoterápia kezelési sémák hatásossága, ha az ibrutinib dózisát proaktívan csökkentő, illetve a dózist az AE-k alapján reaktívan (az ibrutinib naprakész alkalmazási előírása szerint) módosító, személyre szabott kezelési szemléletet alkalmaznak.

1. A beleegyező nyilatkozat aláírásakor ≥18 éves életkor (vagy a nagykorúság e feletti határa azokon a területeken, ahol a vizsgálatot végzik).

Résztvevők típusa és betegségjellemzők
2. CLL/SLL diagnózisa, amely megfelel az iwCLL diagnosztikai kritériumainak (Hallek et al, 2018).
3. Az I+V kohorszokban: ECOG teljesítménystátusz 0-1. Az ibrutinib monoterápiával kezelt kohorszokban: ECOG teljesítménystátusz 0-2 (10.7. szakasz).
4. Aktív betegség, amely legalább 1-et teljesíti a kezelés szükségességére vonatkozó alábbi iwCLL kritériumok közül (Hallek et al, 2018):
a. Progresszív csontvelő-elégtelenség megléte, ami anémia és/vagy trombocitopénia kialakulásában vagy súlyosbodásában nyilvánul meg.
b. Masszív (azaz legalább ≥6 cm-rel a bordaív alatt tapintható) vagy progresszív, vagy tünetes lépmegnagyobbodás.
c. Masszív nyirokcsomók (azaz ≥10 cm-es legnagyobb átmérőjű), vagy progresszív vagy tünetes limfadenopátia.
d. Progresszív limfocitózis, 2 hónap alatt ≥50%-os emelkedéssel vagy LDT <6 hónap.
e. Autoimmun szövődmények, ezen belül kortikoszteroidokra rosszul reagáló anémia vagy trombocitopénia.
f. Tünetes vagy funkcionális extranodális érintettség (pl. bőr, vese, tüdő, gerinc).
g. Betegséggel összefüggő tünetek, az alábbiak bármelyike alapján meghatározva:
i. ≥10%-os, nem szándékos testsúlycsökkenés az előző 6 hónapban.
ii. Jelentős kimerültség (azaz ECOG teljesítménystátusz 2 vagy rosszabb; munkaképtelen vagy nem tudja a szokásos tevékenységeket elvégezni.
iii. ≥2 hétig tartó ≥38,0°C láz igazolható fertőzés nélkül.
iv. Éjszakai verejtékezés ≥1 hónapig, igazolható fertőzés nélkül.
5. CT-vel mérhető nodális betegség, amelynek meghatározása: legalább 1 nyirokcsomó legnagyobb átmérője ≥1,5 cm.

.
A nemi életre és a fogamzásgátlásra/mechanikus módszerekre vonatkozó követelmények
6. Minden fogamzóképes nő résztvevő vizeletén a vizsgálatba való belépéskor végzett, nagy érzékenységű szérum -hCG terhességi tesztnek negatívnak kell lennie.

7. Ha a résztvevő szájon át szedett fogamzásgátlót alkalmaz, egy további fogamzásgátló módszert is alkalmaznia kell (a 12. beválasztási kritériumban előírtakon felül).
8. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nem terhes, nem szoptat, illetve nem tervez terhességet a vizsgálatban való részvételének ideje alatt, sem a vizsgálati kezelés utolsó dózisát követő 3 hónapban.
9. A résztvevőkre vonatkozó előírások (a 10.5. szakaszban meghatározottak szerint)
a. Nem fogamzóképes, vagy
b. Fogamzóképes, és nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmaz (következetes és előírásos használat esetén évi 1% alatti hibaarány), és beleegyezik, hogy a nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert a vizsgálati kezelés ideje alatt és az utolsó adag – a lényeges szisztémás expozíció vége – után még 3 hónapig alkalmazza. A vizsgálónak kell értékelnie a fogamzásgátló módszer sikertelenségének valószínűségét (pl. előírások betartásának elmulasztása, nemrég megkezdett alkalmazás) a vizsgálati kezelés első adagja kapcsán. A 10.5. szakaszban találhatók példák a nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszerekre.
MEGJEGYZÉS: A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után még 90 napig folytatja a fentiek alkalmazását.
10. A résztvevő a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után még 3 hónapig későbbi felhasználásra nem adományoznak, illetve nem fagyasztatnak le ivarsejteket (pl. petesejtet vagy spermát) mesterséges megtermékenyítés céljára.
11. A résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után még 3 hónapig nem kíván teherbe esni.
12. A résztvevőnek a vizsgálat során és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után még 3 hónapig gumióvszert kell viselnie minden olyan tevékenység során, amikor ejakulátumuk egy másik személy szervezetébe kerülhet. Ha a résztvevő partnere fogamzóképes nő, a résztvevőnek gumióvszert kell használnia (spermaölő készítménnyel vagy anélkül), és a résztvevő szexuális partnerének is nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia, ha a teherbe esés lehetséges (lásd: 10.5. szakasz). A vazektomizált résztvevőknek is gumióvszert kell használniuk (spermaölő készítménnyel vagy anélkül), és a partnerüknek is nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia, ha a teherbe esés lehetséges.
Beleegyező nyilatkozat
13. A résztvevőnek alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot, amellyel kijelenti, hogy megértette a vizsgálat célját és a vizsgálathoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban. A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie a protokollban előírt tilalmak és korlátozások betartására.
14. Hajlandó és képes a protokollban előírt életmódbeli korlátozások betartására (5.3. szakasz).
Klinikai laboreredmények
15. Megfelelő hematológiai funkció anélkül, hogy a a szűrési laborvizsgálatokat megelőző legalább 7 napban transzfúziót vagy növekedési faktort kapott volna (kivétel a pegilált G-CSF [pegfilgrasztim] és a darbepoetin, amelyeknél legalább 14 nap az előírás), az alábbi meghatározások szerint:
a. ANC >750/μl növekedési faktor adása nélkül;
b. Vérlemezkeszám >50 000/μl a bevonás előtti legalább 7 napban végzett transzfúzió nélkül;
c. Hemoglobin >8,0 g/dl a bevonás előtti legalább 7 napban végzett transzfúzió nélkül.
16. Megfelelő májfunkció, amelynek meghatározása:
a. Szérum AST vagy ALT ≤3.0×ULN;
b. Bilirubin ≤1,5×ULN (kivéve, ha a bilirubinszint emelkedését veleszületett, nem hemolitikus hiperbilirubinémia okozza vagy nem májeredetű);
c. A protrombinidő/nemzetközi normalizált arány <1,5×ULN és az aktivált parciális tromboplasztinidő <1,5×ULN (kivéve, ha az eltérés nem függ össze alvadási zavarral vagy vérzési zavarral).
17. Megfelelő vesefunkció, az alábbi meghatározás szerint (a Cockcroft-Gault képlettel [Cockcroft 1976]):
a. Az I+V kohorszokban:
i. A bevonáskor <75 éves résztvevőknél CrCl ≥45 ml/perc;
ii. A bevonáskor ≥75 éves résztvevőknél CrCl ≥60 ml/perc.
b. Az ibrutinib monoterápiával kezelt kohorszokban: CrCl ≥45 ml/perc.

1. A kórtörténetben az alábbiak szerepelnek:
a. Egyéb rosszindulatú betegség, kivéve:
i. Bármilyen rosszindulatú betegség, amely az elmúlt 12 hónapban nem progrediált és nem igényelte a kezelés megváltoztatását.
ii. Az elmúlt 12 hónapban kezelt rosszindulatú betegségek, amelyek esetében a recidíva kockázata nagyon alacsony:
1. Nem izominvazív hólyagrák (szoliter Ta-PUNLMP vagy kis malignitású, <3 cm, nem CIS).
2. Bőrrák (nem melanóma típusú vagy melanóma).
3. Nem invazív méhnyakrák.
4. Emlőrák: megfelelően kezelt in situ lobuláris karcinóma vagy in situ duktális karcinóma, lokalizált emlőrák és folyamatban levő antihormon kezelés.
5. Lokalizált prosztatarák (M0, N0), ≤7a Gleason-pontszámmal, kizárólag lokálisan kezelt (RP/RT/fokális kezelés).
iii. Egyéb rosszindulatú betegségek, amelyeknél a recidíva kockázata minimálisnak tekinthető.
b. Nem kontrollált autoimmun hemolitikus anémia vagy idiopátiás trombocitopéniás purpura, mint például azok a résztvevők, akiknek hemoglobinszintje vagy vérlemezkeszáma a vizsgálati kezelés első adagja előtti 4 hétben autoimmun pusztulás miatt csökken, vagy az autoimmun betegség kezelése vagy kontrollálása érdekében napi >20 mg prednizont (vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroidot) igényelnek.
c. Közelmúltbeli fertőzés, amely jelenleg is tartó vagy a vizsgálati kezelés első adagja előtti ≤14 napban befejeződött szisztémás kezelést igényelt, vagy bármilyen, nem kontrollálható, aktív szisztémás fertőzés.
d. Ismert vérzési zavarok (pl. von Willebrand-betegség vagy hemofília).
e. Stroke vagy intrakraniális vérzés a bevonás előtti 6 hónapban.
f. Nehezen kontrollálható magas vérnyomás (azaz a meghatározás szerint ≥3 vérnyomáscsökkentőt igényel) vagy a szűréskor a szisztolés vérnyomás >160 Hgmm, vagy a diasztolés vérnyomás >100 Hgmm. Ha egy résztvevőnél a szűréskor mért szisztolés vérnyomás 160 Hgmm feletti vagy a diasztolés vérnyomás 100 Hgmm feletti, a vizsgálónak felül kell vizsgálnia a résztvevő kezelését, és az egyéni gyakorlat szerint, megfelelően kell kezelnie. A résztvevő újraszűrhető, ha megállapítható, hogy a vérnyomásérték egyszeri, izolált emelkedés volt, és ezt követően kontrollált és stabil.
g. A kórtörténetében a bevonás előtti 12 hónapban miokardiális infarktus, kamrai ritmuszavar, instabil angina vagy akut coronaria szindróma szerepel (ha 1 évnél régebbi, a vizsgálatba való bevonás előtt kardiológiai konzultáció ajánlott).
2. Ismert vagy gyanítható Richter-transzformáció vagy KIR érintettség.
3. Ismert allergia, túlérzékenység vagy intolerancia az ibrutinib vagy a venetoklax segédanyagaira.
4. Allergiás a xantinoxidáz-inhibitorokra, és nem kaphat raszburikázt.
5. Jelenleg aktív, klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség, mint például nem kontrollált ritmuszavar, vagy a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint II., III, vagy IV. osztályba sorolt pangásos szívelégtelenség (lásd: 10.8. szakasz). A vizsgáló véleménye szerint a kiinduláskor jelentős kardiológiai kockázatnak kitett résztvevők esetében a vizsgálónak mérlegelnie kell a kardiológiai vizsgálatot a szűrés előtt. A vizsgáló felelőssége, hogy értékelje a vizsgálatba ezt követően történő bevonás kockázatait és előnyeit.
6. Nagy műtét a vizsgálati kezelés első dózisa előtti 4 hétben.
7. Nem képes kapszulát/tablettát lenyelni, vagy malabszorpciós szindrómája, vagy az emésztőszervi funkciót jelentősen befolyásoló betegsége van, vagy gyomor- vagy vékonybél-reszekciója volt, vagy tünetes gyulladásos bélbetegsége vagy fekélyes vastagbélgyulladása, vagy részleges vagy teljes bélelzáródása van.
8. A májfunkció jelenleg aktív, klinikailag jelentős beszűkülése (Child-Pugh A, B, vagy C osztály [a Child-Pugh osztályozás leírását lásd a 10.9. szakaszban]).
9. Szoptat vagy terhes.
Betegségjellemzők
10. A résztvevő a CLL vagy SLL kezelésére korábban szisztémás rákellenes terápiát kapott (többek között kemoterápiát, célzott terápiát, immunmoduláló terápiát, sugárterápiát és/vagy monoklonális ellenanyagot).
11. A résztvevőnek aktív agyi áttétei vannak.
12. A résztvevőnél a lágy agyhártya érintettsége vagy gerincvelő-kompresszió áll fenn.
Korábban/jelenleg kapott terápiák vagy részvétel klinikai vizsgálatban
13. Az ibrutinib vagy a venetoklax ellenjavallata áll fenn a felírásra vonatkozó helyi információk alapján.
14. A vizsgálati kezelés tervezett első dózisa előtt a 6.7. szakaszban felsorolt, nem megengedett terápiát kapott.
15. Bármilyen immunterápiát, élő attenuált vakcinát vagy fejlesztés alatt álló készítményt kapott vagy tervez kapni a vizsgálati kezelés tervezett első dózisa előtti 4 hétben, vagy jelenleg részt vesz egy fejlesztés alatt álló kezeléssel foglalkozó vizsgálatban.
16. A vizsgálati kezelés tervezett első dózisa előtti 3 hónapban fejlesztés alatt álló kezelést kapott, vagy jelenleg részt vesz egy fejlesztés alatt álló kezeléssel foglalkozó vizsgálatban.
Diagnosztikai vizsgálatok
17. Aktív hepatitisz B vagy C vírus fertőzés a helyi laboratóriumi tartomány szerint, az elmúlt 6 hónapból rendelkezésre álló összes teszttel, vagy más, klinikailag aktív májbetegség. Hepatitisz B szeropozitivitás: a meghatározása pozitív HbsAg teszt. Ha egy résztvevőnél lezajlott a fertőzés (azaz a résztvevő HBsAg-negatív, anti-HBc antitestek jelenlétével, valamint anti-HBs antitestek jelenlétével vagy anélkül), a résztvevőt a HBV DNS szintjének méréséhez RT-PCR-rel kell szűrni. Az RT-PCR alapján pozitív résztvevőket kizárják. Ha egy résztvevő szerológiai lelete HBV elleni immunizálásra utal (az anti-HBs pozitivitás az egyetlen szerológiai marker) ÉS ismert, hogy korábban HBV elleni vakcinát kapott, nem szükséges a HBV DNS szintjét RT-PCR-rel vizsgálni.
Ismert hepatitisz C fertőzés vagy hepatitisz C vírus pozitív szerológiai lelete (anti-HCV antitest).

A szűréskor vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 hónapban pozitív a hepatitisz C antitest vizsgálata. MEGJEGYZÉS: A korábban lezajlott betegség miatt hepatitisz C antitest pozitivitást mutató résztvevők csak megerősítő negatív hepatitisz C RNS-teszt birtokában vonhatók be.

A szűréskor vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 3 hónapban pozitív a hepatitisz C RNS vizsgálata. MEGJEGYZÉS: A teszt választható jellegű, és nem szükséges a hepatitisz C RNS tesztjét is elvégezni azoknál a résztvevőknél, akiknél a hepatitisz C antitest vizsgálata negatív.
18. Ismert, hogy a kórtörténetében HIV szerepel.
19. Más, klinikailag aktív, fertőzéses eredetű májbetegség.
Egyéb kizáró okok
20. Bármilyen állapot áll fenn, amely miatt a vizsgáló véleménye szerint a részvétel nem szolgálná a résztvevő legjobb érdekét (pl. veszélyeztetné a jóllétét), vagy akadályozhatná, korlátozhatná vagy torzíthatná a protokollban előírt értékeléseket