Vizsgálatok

Cím: 4032 Debrecen, Egyetem tér 1.

Elérhetőség: 52/512-900

Honlap: www.klinikaikozpont.unideb.hu

Cím: 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9.

Elérhetőség: 1/224-8600

Honlap: www.onkol.hu/

Cím: 6725 Szeged, Semmelweis u. 8.

Elérhetőség: 62/544-000

Honlap: www.klinikaikozpont.u-szeged.hu

Beavatkozással járó vizsgálat.

A vizsgálat célja egy PD-1 elleni antitestet (PDR001), egy BRAF-gátlót (dabrafenib) és egy MEK-gátlót (trametinib) tartalmazó kombináció biztonságosságának és hatásosságának értékelése BRAF V600-mutációt hordozó, nem reszekálható és áttétes melanomában szenvedő betegeknél.
- Egy biztonsági bevezető résszel indul a vizsgálat, hogy megállapítsuk a dabrafenibbel és trametinibbel kombinált PDR001 III. fázisú vizsgálathoz ajánlott adagolását (recommended phase 3 regimen, RP3R). A vizsgálat randomizált, placebokontrollos részében ezt a hármas kombinációt hasonlítjuk össze a dabrafenibbel és trametinibbel kombinált placebóval a hatásosság és biztonságosság szempontjából, korábban nem kezelt, nem reszekálható vagy áttétes, BRAF V600-mutációt hordozó melanomában szenvedő betegeknél.
- Egy külön biomarkerkohorszot is indítunk, hogy feltárjuk a dabrafenib + trametinib + PDR001 kombinációval végzett kezelés hatására az immun-mikrokörnyezetben és a biomarkerekben bekövetkező változásokat.

Szövettanilag igazolt, nem reszekálható vagy áttétes, BRAF V600 mutációt hordozó melanoma.
- Az aszpartát-transzamináz (AST szintje < a normáltartomány felső értékének (upper limit of normal, ULN) 2,5-szerese; és az alanin-transzamináz (ALT szintje < 2,5 × ULN.
- A RECIST 1.1 verzió szerinti mérhető laesio jelenléte.
- ECOG-teljesítőképesség ≤ 1.
2. rész: Biomarkerkohorsz
- Szövettanilag igazolt, nem reszekálható vagy áttétes, BRAF V600 mutációt hordozó melanoma.
- Legalább két cutan vagy subcutan vagy nodális laesio daganatminta vételéhez.
- A RECIST 1.1 verzió szerinti mérhető laesio jelenléte.
- ECOG-teljesítőképesség ≤ 2.
3. rész: Kettős vak, randomizált, placebokontrollos rész
- Szövettanilag igazolt, nem reszekálható vagy áttétes, BRAF V600 mutációt hordozó melanoma.
- ECOG-teljesítőképesség ≤ 2.
- A RECIST 1.1 verziója szerinti mérhető laesio jelenléte.
Beválasztási feltételek minden betegnél
1. A beteg már betöltötte a 18. életévét a beleegyező nyilatkozat aláírásának napján.
2. A beleegyező nyilatkozatot még az előtt kell beszerezni a betegtől, hogy elkezdenének nála bármilyen szűrési eljárást.
3. Szövettanilag igazolt, nem reszekálható vagy metastaticus melanoma (IIIC vagy IV. stádium).
4. BRAF V600 mutációra pozitív melanoma a helyben végzett vizsgálat alapján, illetve ha BRAF-vizsgálat helyben nem végezhető, akkor a Novartis által kijelölt központi referencialaboratóriumban végzett vizsgálat alapján (lásd a vizsgálati terv 7.1.2. pontját).
5. A RECIST 1.1 verziója szerinti mérhető laesio jelenléte.
6. A kezeléssel összefüggő toxicitásoknak (az alopecia kivételével) a randomizálás időpontjában a CTCAE 4.03-as változata szerint ≤ 1-es fokozatúnak kell lenniük (NCI 2009).
7. A bevonás időpontjában elegendő mennyiségű daganatszövetnek (archivált daganatszövetnek, illetve új biopsziás mintának, ha archivált szövet nem áll rendelkezésre) kell elérhetőnek lennie a BRAF V600 mutáció központi laboratóriumban történő igazolásához és a biomarker elemzésekhez (e vizsgálatok részleteit és követelményeit lásd a vizsgálati terv 7.1.2. pontjában és 7.2.4. pontjában).
8. Megfelelő csontvelő- és szervműködés folyamatos támogató ellátás (például vérátömlesztés, véralvadási faktorok infúziója és/vagy thrombocyta transzfúzió, vagy vörösvértest-/fehérvérsejt-növekedési faktor alkalmazása) nélkül, amit igazolnak az alábbi értékek a beválaszthatóság felméréséhez igénybe vett laboratórium által kiadott leletben:
- Vérkép
o Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/l.
o Vérlemezkeszám ≥ 100 x 109/l.
o Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
- Véralvadás
o PI/INR és PTI ≤ 1,5 x ULN. A véralvadásgátló kezelésben részesülő betegek részvétele megengedett lehet, ha az INR-t a randomizálás előtt a terápiás tartományon belülre állítják náluk.
- Vesefunkció
o Szérumkreatinin < 1,5 mg/dl.
- Májfunkció
o Az összbilirubin ≤ 1,5 x ULN, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akik csak akkor választhatók be, ha az összbilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
o Az aszpartát-transzamináz (AST < 2,5 x ULN a májáttétes betegek kivételével, akik csak akkor választhatók be, ha az AST < 5 x ULN.
o Az alanin-transzamináz (ALT < 2,5 x ULN a májáttétes betegek kivételével, akik csak akkor választhatók be, ha az ALT 5 x ULN.
o Albumin ≥ 2,5 g/dl.
9. A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ az adott intézményben érvényes alsó határérték; az LVEF mérésére szívultrahang vagy MUGA-vizsgálat (EKG-kapuzott radionuklid angiokardiográfia) használható.
10. A beteg képes a szájon át szedendő gyógyszerek lenyelésére és benntartására, továbbá nem áll fenn nála olyan, klinikailag jelentős gastrointestinalis rendellenesség, amely befolyásolhatja a felszívódást, például malabszorpciós szindróma, illetve nem végeztek nála jelentős gyomor- vagy bélreszekciót.
11. A betegnek a vizsgálat teljes ideje alatt – és lehetőleg már a vizsgálati készítmények első bevételét megelőző 7 napon belül is – kerülnie kell a grépfrút, a keserűnarancs, illetve az ezek levét tartalmazó termékek fogyasztását, ugyanis ezek kölcsönhatásba léphetnek a vizsgálati készítményekkel a CYP3A4-enzim által való metabolizmus miatt. Narancslé fogyasztása megengedett.

- Bármilyen központi idegrendszeri áttét az anamnesisben.
- Uvealis vagy nyálkahártya-melanoma.
- Korábbi szisztémás daganatellenes kezelés nem reszekálható vagy áttétes melanomára.
- A melanoma kevesebb, mint 6 hónappal a bevonás előtt befejezett neoadjuváns és/vagy adjuváns kezelése.
- Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
- Aktív autoimmun betegség áll fenn, és/vagy olyan autoimmun betegség szerepel a kórelőzményben, mely kezelést igényelt.
2. és 3. rész: a biomarkerkohorsz és a kettős vak, randomizált, placebokontrollos rész
- Uvealis vagy nyálkahártya-melanoma.
- Korábbi szisztémás daganatellenes kezelés nem reszekálható vagy áttétes melanomára.
- A melanoma kevesebb, mint 6 hónappal a bevonás előtt befejezett neoadjuváns és/vagy adjuváns kezelése.
- Sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
- A melanoma klinikailag aktív agyi áttéte.
- Aktív autoimmun betegség áll fenn, és/vagy olyan autoimmun betegség szerepel a kórelőzményben, mely kezelést igényelt.1. Uvealis vagy nyálkahártya-melanoma.
2. Korábbi szisztémás daganatellenes kezelés (azaz ellenőrzőpont-gátlók, célzott terápia [pl. BRAF- és/vagy MEK-gátlók], kemoterápia, biológiai terápia, tumorvakcina vagy bármely más szisztémás vizsgálati kezelés) a nem reszekálható vagy áttétes melanomára.
3. Nem reszekálható vagy áttétes melanoma lokoregionális kezelése elváltozásba adandó (intralaesionalis) terápiával (például talimogén laherparepvekkel) a vizsgálati kezelés elkezdése előtti 6 hónapban.
4. A melanoma korábbi, kevesebb, mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés kezdete előtt befejezett neoadjuváns és/vagy adjuváns kezelése (azaz célzott terápia, immunterápia [pl. interferon], biokemoterápia, tumorvakcina).
5. Sugárkezelés ≤ 4 héttel a vizsgálati kezelés kezdete előtt (a csontlaesiokra adott palliatív sugárterápia a vizsgálati kezelés kezdete előtt ≤ 2 héttel megengedett).
6. Nagyműtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés ≤ 2 héttel a vizsgálati kezelés indítása előtt. A kisebb műtéti eljárásokat legkésőbb 7 nappal a vizsgálati kezelés kezdete előtt kell elvégezni.
7. Ismert vagy gyanított, aktív autoimmun betegség áll fenn, vagy autoimmun betegség szerepel az anamnesisben, például colitis ulcerosa vagy Crohn-betegség (bevonható az a beteg, akinél a következő betegségek állnak fenn: 1-es típusú diabetes mellitus, autoimmun betegség miatt kialakuló, kizárólag hormonpótló terápiát igénylő, maradvány hypothyreosis, szisztémás kezelést nem igénylő psoriasis, illetve olyan betegségek, amelyek várhatóan nem recidiválnak külső trigger hiányában).
8. Szisztémás, krónikus szteroidkezelés (≥ 10 mg/nap prednizon, illetve ezzel egyenértékű) vagy bármilyen immunszuppresszív kezelés 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagjának tervezett napja előtt. A helyi, inhalációs, nasalis és szemészetben használatos szteroidok használata megengedett.
9. Aktuálisan fennálló pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség.
10. Immunszuppresszív gyógyszer alkalmazását igénylő szervátültetés az anamnesisben.
11. Vizsgálati készítmény alkalmazása ≤ 28 nappal vagy a felezési idő ≤ 5-szörösének megfelelő idővel (legalább 14 nappal) a vizsgálati kezelés kezdete előtt (amelyik rövidebb).
12. Más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók az anamnesisben, ami a vizsgálatvezető véleménye szerint a súlyos infúziós reakció fokozott kockázatának teheti ki a beteget.
13. A beteg jelenleg tiltott gyógyszert használ.
14. A jelen vizsgálatban kezelten kívüli rosszindulatú betegség. E kizárási kritérium alól kivételek a következők: a kezelésre meggyógyuló rosszindulatú daganatok, amelyek nem újultak ki a vizsgálati kezelés előtti 2 évben; a bőr maradéktalanul reszekált basaliomája, illetve laphámrákja, valamint minden, teljesen reszekált in situ rák.
15. Aktív fertőzés, mely szisztémás antibiotikus kezelést igényel, a vizsgálati készítmény megkezdése előtt 2 héten belül.
16. A beteg ismerten HIV-fertőzött.
17. Az aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő (HBsAg-re pozitív) betegeket kizárjuk.
Megjegyzés: Az a beteg, akinél korábban hepatitis B-fertőzés zajlott le (a HBc elleni antitestre pozitív, HBsAg-re és HBV-DNS-re negatív beteg) beválasztható.
18. Hepatitis C-ribonukleinsavra (HCV-RNS-re) pozitív a beteg.
Megjegyzés: Beválasztható az a beteg, akinél a HCV-fertőzés spontán elmúlt (HCV-antitestekre pozitív, detektálható HCV-RNS nélkül), illetve az, akinél az antivirális kezelés után tartós virológiai választ értek el, és akinél az antivirális kezelés befejezése óta ≥ 6 hónapja (IFN-t nem tartalmazó gyógyszeres kezelés mellett), illetve ≥ 12 hónapja (INF-alapú gyógyszeres kezelés mellett) nem detektálható HCV-RNS.
19. Bármely más egészségi állapot, mely a vizsgálatvezető megítélése szerint kizárja a beteg vizsgálati részvételét biztonsági aggályok miatt, vagy gátolja a beteg együttműködését a vizsgálati eljárások során, vagy zavarná a vizsgálati eredmények értelmezését.
20. Bármilyen élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása fertőző betegség ellen a vizsgálati kezelés indítása előtti 4 héten belül.
21. Nem korrigálható ioneltérések (például hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia), hosszú QT-szindróma fennállása, illetve a QT-időt ismerten meghosszabbító gyógyszerek alkalmazása.
22. Ismert azonnali vagy késői típusú túlérzékenységi reakció vagy idioszinkrázia a vizsgálati készítményekkel kémiailag rokon szerekkel, azok segédanyagaival és/vagy a dimetil-szulfoxiddal (DMSO-val) szemben.
23. A beteg terhes vagy szoptató (laktáló) nő, és a terhességet igazolja a vizsgálati kezelés elkezdését megelőző 72 órában végzett, pozitív eredményű laboratóriumi hCG-vizsgálat. Megjegyzés: Mivel a hCG alacsony koncentrációban tumormarkernek is tekinthető, alacsony hCG-szint észlelése esetén legalább 4 nap elteltével újabb vérmintát kell venni a növekedés kinetikájának felmérésére, és transzvaginális ultrahangvizsgálatot kell végezni a terhesség kizárására.
24. Az anamnesisben szereplő, illetve aktuálisan fennálló retinalis vénaelzáródás (RVO) vagy centrális serosus retinopathia, beleértve az alábbiakat:
- RVO-ra vagy az ideghártya központi részének savós bántalmára hajlamosító tényezők állnak fenn (például nem kontrollált zöldhályog vagy magas szembelnyomás, nem kontrollált magas vérnyomás, nem kontrollált cukorbetegség, vagy a kórelőzményben hiperviszkozitás vagy hiperkoagulabilitás szindróma szerepel); vagy
- Szemészeti vizsgálat során látható olyan kóros retinaelváltozás, amely az RVO, illetve a centralis serosus retinopathia kockázati tényezőjének tekinthető, például:
o Újonnan jelentkező látóidegfő-kimélyülés jele;
o Újonnan jelentkező látótérkiesés jele automatizált látótérvizsgálat során;
o > 21 Hgmm-es szembelnyomás tomográfiás vizsgálattal mérve.
25. Szívbetegség vagy cardialis repolarizációs zavarok, így az alábbiak bármelyike:
- Olyan, az anamnesisben szereplő vagy aktuálisan fennálló szívbetegség, amely jelentős biztonsági kockázatnak teszi ki a vizsgálatban részt vevő beteget, például nem kontrollált vagy jelentős szívbetegség, ideértve a következők bármelyikét:
o Szívizominfarktus (MI) a közelmúltban (az utóbbi 6 hónapon belül).
o Instabil angina (az elmúlt 6 hónapon belül).
o Nem kontrollált pangásos szívelégtelenség (CHF).
o Klinikailag jelentős (tünetekkel járó) szívritmuszavar (pl. tartós kamrai tachycardia, valamint klinikailag jelentős másod- vagy harmadfokú atrioventricularis [AV-] blokk pacemaker nélkül).
26. A beteg fogamzóképes nő, azaz élettanilag képes teherbe esni, kivéve, ha kiemelten hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz a PDR001-kezelés alatt mindvégig, továbbá annak befejezése után még 150 napig. Példák a kiemelten hatékony fogamzásgátló módszerekre:
a. Teljes önmegtartóztatás (ha ez összhangban van a beteg választott és megszokott életstílusával). Nem elfogadható fogamzásgátló módszerek: a megszakított közösülés, valamint az időszakos önmegtartóztatás (például a naptármódszer, a peteérés meghatározása, a hőmérőzés vagy az utóbbi kettő kombinációja [az úgynevezett szimptotermális módszer]) és a peteérés utáni módszerek.
b. Női művi meddővé tétel (kétoldali ovariectomia hysterectomiával vagy anélkül), teljes hysterectomia, illetve kétoldali petevezeték-lekötés legalább hat héttel a vizsgálati kezelés előtt. Hysterectomia nélküli ovariectomia esetén a fogamzóképességet hormonszint-meghatározással kell kizárni.
c. Férfi művi meddővé tétel (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vasectomián átesett férfi a vizsgálatban részt vevő nő kizárólagos partnere.
d. Olyan, hormont nem tartalmazó méhen belüli fogamzásgátló eszköz (IUD) vagy méhen belüli hormonális fogamzásgátló rendszer (IUS) behelyezése, amelynél a Pearl-index dokumentáltan < 1%.
Megjegyzések:
- Kettős mechanikus (barrier típusú) fogamzásgátlás: gumióvszer és női óvszer (pesszárium vagy méhszájsapka) hüvelyben alkalmazandó spermicid hatású készítménnyel (hab, gél, krém vagy kúp) nem tekinthetők kiemelten hatékony fogamzásgátló módszereknek.
- A hormonális módszerek (így az orális antikoncipiensek) nem tekinthetők kiemelten hatékony fogamzásgátló módszereknek a dabrafenibbel való potenciális gyógyszer-kölcsönhatások miatt.
- Postmenopausalis és nem fogamzóképes az a nőbeteg, akinél a jellegzetes klinikai kép (megfelelő életkor, vasomotor-tünetek) mellett legalább 12 hónapja természetes (spontán) amenorrhoea áll fenn, vagy akinél legalább 6 hete bilaterális ovariectomiát (hysterectomiával vagy anélkül), teljes hysterectomiát vagy kétoldali petevezeték-lekötést végeztek. Hysterectomia nélküli ovariectomia esetén csak akkor tekintjük fogamzóképtelennek a beteget, ha a fogamzóképességet hormonszint-meghatározással kizárták.
27. A beteg nemi életet élő férfi, hacsak nem használ gumióvszert az együttlétek alkalmával a PDR001-kezelés alatt és annak befejezése után még 150 napig, mert ebben az időszakban nem nemzhet gyermeket. Közösüléskor gumióvszert kell használniuk még azoknak a férfiaknak is, akiknek elkötötték az ondóvezetékét; ezáltal megakadályozható, hogy a vizsgálati készítmény az ondóval bejusson a partner szervezetébe.