Vizsgálatok

Cím: 3526 Miskolc, Szentpéteri kapu 72-76.

Elérhetőség: 46/515-206

Honlap: www.bazmkorhaz.hu

Cím: 1121 Budapest, Pihenő út 1.

Elérhetőség: 1/391-3200

Honlap: www.koranyi.hu

Cím: 2045 Törökbálint, Munkácsy M.u. 70.

Elérhetőség: 23/511-580

Honlap: www.torokbalintkorhaz.hu

A jelen randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat célja a neoadjuváns kezelésként, önmagában vagy pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott kanakinumabra adott jelentős patológiai válasz (major pathological response, MPR) arányának, valamint az önmagában alkalmazott pembrolizumab MPR-jének értékelése. Ezen túlmenőn a tumor mikrokörnyezetének változásával kapcsolatos dinamikát értékelni fogják a kezelés során úgy, hogy összehasonlítják a kezelés előtti, alatti és utáni mintákat.

A jelen randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat célja a neoadjuváns kezelésként, önmagában vagy pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott kanakinumabra adott jelentős patológiai válasz (major pathological response, MPR) arányának, valamint az önmagában alkalmazott pembrolizumab MPR-jének értékelése. Ezen túlmenőn a tumor mikrokörnyezetének változásával kapcsolatos dinamikát értékelni fogják a kezelés során úgy, hogy összehasonlítják a kezelés előtti, alatti és utáni mintákat.

A vizsgálatba való bevonásra alkalmasnak minősülő alanyoknak az összes alábbi kritériumnak meg kell felelniük:
1. A vizsgálati alanyoknak alá kell írniuk a beleegyező nyilatkozatot, mielőtt bármilyen vizsgálati eljárás történne.
2. ≥ 18 éves, férfi és női betegek.
3. Szövettanilag igazolt, IB-IIIA stádiumú NSCLC (az AJCC 8. kiadása szerint), amelyet a kezelő sebészorvos elsődleges resectióra alkalmasnak talált, kivéve az N2 és N4 daganatokat.
4. A vizsgálati alanynak alkalmasnak kell lennie a sebészi beavatkozásra, valamint a (a vizsgálati kezelés első adagja után) hozzávetőlegesen 4-6 héten belül történő, tervezett sebészi resectióra.
5. A vizsgálatba bevonás feltétele a kötelezően újonnan vett szövetbiopszia. Archív biopsziás anyag elfogadható lehet akkor, ha a mintavétel a vizsgálati kezelés első napjától számított legfeljebb 6 hónapon belül történt és a vizsgálati alany nem esett át semmiféle szisztémás daganatellenes terápián a biopsziás mintavétel dátuma és a vizsgálati kezelés megkezdése között.
6. A vizsgálati alanyoknál a szervfunkcióknak kielégítőknek kell lenniük, beleértve az alábbi laboratóriumi értékeket a szűrővizit alkalmával:
1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
2. Vérlemezkeszám ≥ 100 x 10^9/l
3. Hemoglobin ≥ 9 g/dl
4. 45 ml/perc értéknél magasabb kreatinin-clearance, a Cockcroft-Gault-féle képlettel számítva
5. Összbilirubin ≤ 1,5 x a normál tartomány felső határa (upper limit of normal, ULN).
6. Aszpartát-transzamináz (AST (GOT)) ≤ 3 x ULN
7. Alanin-transzamináz (ALT (GPT)) ≤ 3 x ULN
8. Szérum amiláz ≤ 2 x ULN vagy hasnyálmirigy amiláz ≤ 1,5 x ULN
7. A vizsgálati alanyoknak a helyi klinikai gyakorlat szerinti megfelelő kardiovaszkuláris és légzésfunkcióval kell rendelkezniük a sebészi beavatkozás elvégzéséhez.
8. ECOG PS 0 vagy 1.
9. Hajlandóság és képesség az ütemezett vizsgálati vizitek, a kezelési terv és a laboratóriumi vizsgálatok betartására.

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem alkalmasak a jelen vizsgálatba történő bevonásra:
1. Irresecabilis vagy áttétes betegségben szenvedő alanyok. Minden alanynál agyi képalkotó vizsgálatot (MR vagy kontrasztanyagos CT) kell végezni a bevonás előtt, az agyi áttétek kizárására.
2. A kórtörténetben szereplő monoklonális antitestekkel kapcsolatos túlérzékenységi reakció, ami a vizsgálóorvos megítélése szerint fokozott kockázatot jelenthet a súlyos infúziós reakciók kialakulása szempontjából.
3. Rosszindulatú megbetegedés aktuálisan vagy a kórelőzményben, amit az elmúlt 3 évben diagnosztizáltak és/vagy kezelést igényelt. E kizárások alól az alábbiak képeznek kivételt: műtétileg teljesen eltávolított bazálsejtes és laphámsejtes bőrrákok és bármilyen típusú, műtétileg teljesen eltávolított in situ carcinómák.
4. Azon vizsgálati alanyok, akik korábban szisztémás terápiát kaptak (beleértve a kemoterápiát, egyéb rákellenes terápiákat és bármilyen olyan antitestet vagy gyógyszert, ami specifikusan a T-sejt általi kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg)
5. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegség vagy a kórtörténetben dokumentált autoimmun betegség. Vitiligóban, stabil inzulin terápián lévő, kontrollált, I-es típusú diabéteszben vagy reziduális autoimmun eredetű hypothyreosisiban szenvedő olyan betegek, akiknél csak hormonpótló kezelés szükséges, továbbá szisztémás kezelést nem igénylő pszoriázisban szenvedők részvétele engedélyezett.
6. Nem kontrollált diabétesz, a vizsgálóorvos meghatározása szerint.
7. Korábbi vagy aktuálisan fennálló intersztíciális tüdőbetegség vagy ≥ 2-es súlyosságú pneumonitisz.
8. Klinikailag jelentős, nem kontrollált szívbetegség és/vagy friss szívvel kapcsolatos esemény (6 hónapon belül), úgymint:
a. Instabil angina vagy myocardialis infarctus a szűrést megelőző 6 hónapban
b. A kórtörténetben szereplő, dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association III-IV-es funkcionális osztály)
c. Nem kontrollált magas vérnyomás, ami a meghatározás szerint ≥ 160 Hgmm-es systolés és/vagy ≥ 100 Hgmm-es diasztolés vérnyomást jelent, vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés mellett vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) szedésének elkezdése vagy beállítása
d. Kamrai ritmuszavarok
e. Supraventricularis és nodalis arrhythmiák, amelyek gyógyszeresen nem kontrollálhatók
f. Egyéb szívritmuszavarok, amelyek gyógyszeresen nem kontrollálhatók
9. Jelentős (pl. mellkasüregi, hasüregi vagy medenceüregi) műtéti beavatkozás a randomizálást megelőző 4 héten belül, vagy akiknek az állapota nem rendeződött ezen eljárások nemkívánatos hatásait követően. Video-asszisztált mellkassebészeti eljárás (video-assisted thoracic surgery, VATS) és a mediastinoscopia nem számít jelentős műtéti beavatkozásnak és az ilyen vizsgálati alanyok az eljárást követően ≥1 héttel bevonhatók a vizsgálatba.
10. Gyanítottan vagy igazoltan immunkompromittált állapotban lévő vizsgálati alanyok, többek között:
• Bizonyíték aktív vagy látens tuberkulózis (TBC) fennállására, amelyet a helyileg jóváhagyott szűrési módszerek szerint állapítanak meg. Ha az (aktív vagy látens) TBC igazolást nyer, akkor az országban érvényes irányelvek szerinti antituberkulotikus kezelést teljesíteni kell, mielőtt a vizsgálattal kapcsolatos szűrés megtörténne.
• Krónikus vagy aktív hepatitis B vagy C
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) kapcsolatos pozitív teszteredmény a kórtörténetben Azon országokban, amelyekben a HIV státusz meghatározása kötelező: a szűrés során pozitív a helyileg végzett HIV teszt.
• Bármilyen olyan belgyógyászati betegség (mint például aktív, kezelt vagy kezeletlen fertőzés), ami a vizsgálóorvos megítélése szerint elfogadhatatlan kockázatot jelentene az immunmoduláns terápiában való részvétel szempontjából. Azon vizsgálati alanyok, akik olyan lokális megbetegedésben szenvednek, amely valószínűtlen, hogy szisztémás fertőzéshez vezetne, mint pl. krónikus gombás körömfertőzés, alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.
• A kórtörténetben szereplő allogén csontvelő- vagy szolid szervátültetés.
• Az immunrendszert célzó bármilyen biológiai gyógyszert (például TNFα gátlók, anakinra, rituximab, abatacept vagy tocilizumab) kapó vizsgálati alanyok.
• Immunmoduláns gyógyszerrel, szisztémás hatású dózisban, aktuálisan végzett kezelés, pl.:
• Megengedett az aktuális szisztémás glükokortikoid terápia, kivéve a napi rendszereséggel alkalmazott, glükokortikoid hormonpótló kezelés olyan betegségek esetén mint például mellékvese- vagy hypophysis-elégtelenség, illetve helyi, inhalációs vagy lokális szteroid olyan mértékű alkalmazása, amiről úgy tartják, hogy nem jár szisztémás hatásokkal.
• Prednizon > 20 mg (vagy egyenértékű) per nap > 14 napon át;
• Prednizon > 5 mg és ≤20 mg (vagy egyenértékű) per nap > 30 napon át;
• hetente >15 mg metotrexáttal egyenértékű kezelés.
11. Élő kórokozóval intravénás immunglobulin a randomizálást megelőző 3 hónapon belül
12. Azon alanyok, akik valamilyen vizsgálati készítményt vagy eszközt kaptak a jelen vizsgálati készítmény első adagjának beadását megelőző 5 felezési időn belül vagy azok, akik várhatóan részt vesznek bármilyen más vizsgálati készítménnyel vagy eszközzel történő vizsgálatban.
13. Terhes vagy szoptató nők, vagy olyan nők, akik terhességet vagy szoptatást terveznek a vizsgálat ideje alatt, a terhesség alábbi definíciója mellett: a terhesség a nők azon állapota, amely a fogamzást követi, egészen a terhesség végéig, mely állapotot pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.
14. A fogamzóképes nőknek, ami a meghatározás szerint az összes olyan nőt jelenti, aki élettanilag képes teherbe esni, hatásos fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat során és a kezelés befejezését követő 4 hónapon át.
• Teljes önmegtartóztatás (ha ez összhangban van a vizsgálati alany előnyben részesített és szokásos életvezetésével). Az időszakos önmegtartóztatás (pl. naptár, ovulációs, hőmérőzés-naptár-cervixnyák módszer, posztovulációs módszerek és a megszakított közösülés) nem elfogadott fogamzásgátló módszer.
• Női meddővé tétel (műtétileg kétoldali petefészek-eltávolításon átesettek méheltávolítással vagy anélkül], teljes méheltávolítás vagy kétoldali petevezeték-elkötés legalább 6 héttel a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdése előtt. Ha a petefészek-eltávolítás önmagában történt, akkor az csak abban az esetben számít megfelelő fogamzásgátlásnak, ha az illető női reproduktív státuszt hormonszintmérés típusú utánkövetéssel igazolták.
• Férfi meddővé tétel (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban résztvevő női alanyoknak csak a vasectomián átesett férfi lehet az egyetlen szexuális partnere
• Szájon át szedhető (ösztrogén vagy progeszteron), befecskendezhető vagy implantált kombinált hormonális fogamzásgátló módszerek, továbbá méhen belüli eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS) felhelyezése, illetve a hormonális fogamzásgátlás egyéb, hasonlóan hatásos típusai (hatástalansági arány <1%), például hormonális hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
Szájon át alkalmazott fogamzásgátlás esetén a női vizsgálati alanynak legalább 3 hónapig ugyanazt a készítményt kell stabilan szednie, mielőtt megkezdené a vizsgálati kezelést.
Azok a nők tekintendők menopauzán átesetteknek és ezért már nem fogamzóképesnek, akiknél 12 hónapja természetes módon (spontán) alakult ki az amenorrhea, és ezt megfelelő klinikai profil kíséri (pl. megfelelő életkor, vazomotor tünetek a kórtörténetben), vagy akik műtétileg kétoldali petefészek-eltávolításon estek át (méheltávolítással vagy anélkül), illetve akiknél legalább 6 hete petevezeték-elkötést hajtottak végre. Önmagában oophorectomián átesett betegek csak akkor tarthatók fogamzásképtelennek, ha ezt a reprodukciós státuszt a kontroll hormonvizsgálatok megerősítették.