Vizsgálatok

Cím: 4032 Debrecen, Egyetem tér 1.

Elérhetőség: 52/512-900

Honlap: www.klinikaikozpont.unideb.hu

Cím: 2800 Tatabánya, Dózsa György u. 77.

Elérhetőség: 34/515-437

Honlap: www.tatabanyakorhaz.hu

Cím: 7100 Szekszárd, Béri B.Á.u. 5-7.

Elérhetőség: 74/501-500

Honlap: www.tmkorhaz.hu

Cím: 1145 Budapest, Uzsoki utca 29-41.

Elérhetőség: 467-3744

Honlap: www.uzsoki.hu

Cím: 1134 Budapest, Róbert Károly krt 44

Elérhetőség:

Honlap:

Beavatkozással járó vizsgálat.

Annak ellenére, hogy a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) vonatkozásában is javulás észlelhető, ha trastuzumabot és pertuzumabot alkalmaznak a kezelés gerincét képező strandard kemoterápia mellett, ez a kezelési modalitás korlátozott a betegség refrakteritása és kiújulása miatt, ami aláhúzza azon betegek megoldásra váró orvosi problémáját, akik a PIK3CA mutációt hordozó, HER2-pozitív emlőrákban szenvednek.
Vannak preklinikai adatok, amelyek alátámasztják, hogy az alpelisib és az anti-humán epidermális növekedési faktor receptor-2 (HER2) inhibitorai hatásosan gátolhatják vagy visszafordíthatják az anti-HER2 terápiákkal kapcsolatos rezisztenciát.
Az előzetes klinikai adatok igazolták, hogy az alpelisib és a TDM-1 kombinációja tolerálható és aktivitást mutatott az erősen előkezelt, előrehaladott emlőrákos betegeknél. Ezek az adatok azt sugallják, hogy a PI3KCA gátlása egy fontos rezisztencia-útvonalat céloz meg az anti-HER2 terápia vonatkozásában, és így a PI3K gátlásának további vizsgálata javasolt előrehaladott, HER2-pozitív emlőrákban (Jain et al 2018).
A jelen, kétrészes vizsgálat célja az alpelisib hatásosságának és biztonságosságának értékelése az aleplisibnek megfelelő placebóhoz képest, trastuzumabbal és pertuzumabbal kombinációban, fenntartó kezelésként alkalmazva, indukciós terápiát követően, HER2-pozitív, előrehaladott emlőrákban szenvedő olyan betegeknél, akiknek a tumora a PIK3CA mutációt hordozza. A vizsgálat III. fázisú szakasza előtt végzik el a vizsgálat nyílt elrendezésű, biztonságossági bevezetési szakaszát, ami megerősíti majd a trastuzumabbal és pertuzumabbal kombinációban alkalmazott alpelisib ajánlott, III. fázisban alkalmazandó dózisát (RP3D).

"• A vizsgálatba való bevonásra alkalmasnak minősülő alanyoknak az összes alábbi kritériumnak meg kell felelniük:
• Az írásos beleegyezés(eke)t a vizsgálatban való részvétel előtt be kell szerezni.
• A tájékoztatást követő beleegyező nyilatkozat(ok) aláírásakor felnőtt, ≥18 éves vizsgálati alany, aki a helyi irányelveknek megfelelően aláírja a beleegyező nyilatkozato(ka)t még a vizsgálattal kapcsolatos bármilyen tevékenység megkezdése előtt.
• A vizsgálati alanyoknak szövettanilag igazolt HER2-pozitív, előrehaladott emlőrákban kell szenvedniük (lokoregionálisan inoperábilis vagy áttétes).
• Csak a 2. részre vonatkozóan: A vizsgálati alanynál, a bevonást előtt PIK3CA mutáció(k)nak kell lennie a daganatszövetben, ami(ke)t a Novartis által kijelölt központi laboratórium határoz meg. Biztosítani kell formalinban fixált, parafinba ágyazott (FFPE) daganatblokkot új vagy archív biopsziás mintából, vagy festetlen FFPE üvegmetszeteken (sebészeti mintából minimum 16 metszet, biopsziás mintából minimum 20 metszet).
• Megjegyzés: Ha a daganatminta PIK3CA mutációs státusza rendelkezésre áll, és azt a helyi laboratórium vagy az FDA által jóváhagyott, az alpelisibhez való PIK3CA Companion Diagnostics (CDx) teszttel vagy a CE-IVD QIAGEN therascreen® PIK3CA RGQ PCR teszttel értékelte, akkor ez elfogadható a PIK3CA mutációs státusz megerősítéseként.
• A vizsgálati alany a vizsgálatot megelőzően többek között, legfeljebb 6 ciklus taxánt (docetaxel, paclitaxel vagy nab-paclitaxel) plusz trastuzumab és pertuzumab indukciós terápiát kapott. Legalább 4 ciklus taxán engedélyezett, ha a megszakítás toxicitás miatt történt.
• Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerint 0 vagy 1 általános állapotú vizsgálati alany.
• A vizsgálati alany megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, ami az alábbi laboratóriumi paraméterekkel került meghatározásra (az alkalmasságot a helyi laboratórium értékeli):
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
• Vérlemezkeszám (PLT) ≥ 100 x 10^9/L
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
• A kalcium- (a szérum albuminra korrigált) és a magnéziumszint a normáltartományon belül van vagy ≤ 1-es fokú, a CTCAE 4.03-as verziója szerint, ha azt a vizsgálóorvos klinikailag nem jelentősnek ítéli.
• A káliumszint a normáltartományon beül van, vagy megfelelően pótlásra került, amit központi laborvizsgálattal igazolnak.
• INR ≤ 1,5
• A kreatinin-clearance ≥ 35 ml/perc, a Cockcroft-Gault-féle képlettel számítva
• Májáttétek hiányában a normáltartomány felső határához viszonyítva (upper limit of normal, ULN) < 3-szorosan emelkedett alanin-aminotranszferáz- (ALT [GPT]) és aszpartát-aminotranszferáz-szint (AST [GOT]). Ha a vizsgálati alanynak májáttéte van, akkor az ALT és AST ≤ 5 × ULN kell, hogy legyen (az emelkedett ALT vagy AST-értéknek 2 hétig stabilnak kell lennie, és képalkotó vizsgálattal ki kell zárni az epeúti elzáródás jelenlétét).
• Összbilirubin <2 ULN (bármilyen emelkedett bilirubinszint nem szabad, hogy tünetekkel társuljon a bevonás alkalmával), kivéve a Gilbert-szindrómás vizsgálati alanyokat, akik csak akkor vonhatók be, ha a bilirubinszint ≤ 3,0 × ULN vagy a direkt bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
• Éhomi plazma glükózszint (FPG) ≤ 7.7 mmol/l (140 mg/dl) és a glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤ 6,4% (mindkét kritériumnak meg kell felelni).
• Éhomi szérum amiláz ≤ 2 × ULN
• Éhomi szérum lipáz ≤ 2 × ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dl"

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő alanyok nem alkalmasak a jelen vizsgálatba történő bevonásra:
• Azon vizsgálati alanyok, akiket korábban már kezeltek bármilyen PI3K, mTOR vagy AKT gátlóval.
• Azon vizsgálati alanyok, akiknek ismert túlérzékenysége van az alpelisibbel, trastuzumabbal, pertuzumabbal vagy bármely segédanyagával szemben.
• Azon vizsgálati alanyok, akik a szűrés alkalmával gyulladásos emlőrákban szenvednek.
• Azon vizsgálati alanyok, akik egyidejűleg más rákellenes kezelésben részesülnek, kivéve a HR+ vizsgálati alanyok esetében alkalmazott endokrin terápiát.
• Azon vizsgálati alanyok, akik „B” vagy „C” Child-Pugh-besorolással rendelkeznek.
• Azon vizsgálati alanyok, akik a randomizálást megelőzően ≤ 4 héttel sugárkezelést vagy ≤ 2 héttel korlátozott mezőjű sugárterápiát kaptak palliáció céljából és állapotuk nem rendeződött a terápiához társuló mellékhatások tekintetében 1-es súlyossági fokúra, vagy enyhébbre (az alopecia kivételével).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknek egyidejűleg más rosszindulatú betegsége van vagy volt a randomizálást megelőző 3 évben, kivéve a megfelelően kezelt bazálsejtes vagy laphámrákot, nem melanóma típusú bőrrákot vagy kuratívan műtétileg eltávolított bármilyen méhnyakrákot.
• Azon vizsgálati alanyok, akinél a betegség érinti a központi idegrendszer (KIR). Ha a vizsgálati alany megfelel az alábbi 3 kritériumnak, akkor alkalmas a vizsgálatra:
o ≥ 28 nappal a vizsgálat kezdete előtt befejezte a korábbi terápiát (ideértve a sugárterápiát és/vagy műtétet) a KIR áttétek vonatkozásában és
o a KIR daganat klinikailag stabil a szűrés alkalmával és
o a vizsgálati alany nem kap szteroidokat és/vagy enziminduktor antiepileptikumokat az agyi áttétek vonatkozásában.
• Azon vizsgálati alanyok, akiknél betegségprogresszió igazolódott a vizsgálat előtti indukciós terápia során vagy azt követően és az első adag alpelisib alkalmazása előtt (vagy az alpelisib/alpelisibnek megfelelő placebo a 2. rész vonatkozásában).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknél az éhomi plazmaglükózszint és HbA1c alapján igazoltan 1-es vagy nem kontrollált 2-es típusú diabétesz mellituszban szenvednek (lásd a 7. bevonási kritériumot).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknél a gyomor-bél rendszeri funkciók károsodása vagy olyan gyomor-bél rendszeri betegség áll fenn, amely a vizsgálóorvos megítélése szerint jelentős mértékben megváltoztatja a gyógyszer felszívódását (pl. fekélybetegségek, nem kontrollált émelygés, hányás, hasmenés, malabszorpciós szindróma, vagy vékonybél-rezekció).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknél a szűrést megelőző 1 éven belüli akut pankreatitisz, vagy a kórtörténetben korábbi krónikus pankreatitisz szerepel.
• Nem konrollált magas vérnyomás, ami a meghatározás szerint ≥ 160 Hgmm-es systolés és/vagy ≥ 100 Hgmm-es diasztolés vérnyomást jelent, vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés mellett vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) szedésének elkezdése vagy beállítása.
• Azon vizsgálati alanyok, akik bármilyen egyéb, egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy nem kontrollált betegség áll fenn, ami a vizsgálóorvos megítélése szerint ellenjavallttá teszi a vizsgálatban való részvételt (pl. krónikus aktív hepatitisz [a tesztelés nem kötelező, hacsak azt a helyi jogszabályi előírások vagy követelmények nem teszik szükségessé], súlyos májkárosodás, stb.).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknél egyidejűleg, dokumentáltan pneumonitisz/intersztíciális tüdőbetegség áll fenn (a daganatértékelés céljából, a vizsgálatba való belépés előtt készített mellkasi számítógépes rétegfelvételt (CT) át kell tekinteni, ezzel megerősítve, hogy nincsenek jelen releváns tüdőproblémák).
• Azon vizsgálati alanyok, akiknek klinikailag szignifikáns, nem kontrollált szívbetegsége van és/vagy újkeletű, szívvel kapcsolatos eseménye volt, többek között az alábbiak közül bármelyik:
o A kórtörténetben szereplő angina pectoris vagy koszorúér áthidaló műtét (coronary artery bypass graft, CABG) vagy miokardiális infarktus a vizsgálati kezelés kezdetét megelőző 6 hónapban.
o A kórtörténetben szereplő, dokumentált pangásos szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association III-IV-es funkcionális osztály).
o Bal kamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% a szűrés alkalmával
o Klinikailag jelentős szívritmuszavar (pl. kamrai tachycardia), komplett bal Tawara-szár blokk, magas fokú AV blokk (pl. bifasciculáris blokk, Mobitz II-es típusú AV blokk és harmadfokú AV blokk, pacemaker nélkül).
o Hosszú QT szindróma, idiopathias hirtelenhalál a családi kórtörténetben vagy veleszületett hosszú QT szindróma vagy Fridericia QT korrekciós képlet (QTcF) >470 msec a szűrés alkalmával.
• Azon vizsgálati alanyok, akik kórtörténetében súlyos bőrreakció szerepel, úgymint Stevens-Johnson-szindróma (SJS), eritéma multiforme (EM), toxikus epidermális nekrolízis (TEN) vagy eozinofiliával és szisztémás szindrómával járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Syndrome, DRESS).
• Azon vizsgálati alanyok, akik az állkapocscsont nem gyógyult oszteonekrózisában (ONJ) szenvednek.
• Azon vizsgálati alanyok, akik az alábbi gyógyszerek bármelyikét kapják aktuálisan, amelyeket nem lehet elhagyni legalább 7 nappal a vizsgálati kezelés kezdete előtt:
• A CYP3A4 erős induktorai
• A BCRP gátlói
• Antraciklinek
• Azon vizsgálati alanyok, akik aktuálisan vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdése előtti ≤ 2 hétben szisztémás kortikoszteroidokat kapnak/kaptak, vagy azok, akiknek az állapota nem rendeződött teljes mértékben az előbbi kezelés miatti mellékhatások fellépte után. Megjegyzés: A kortikoszteroidok alkalmazása az alábbiak szerint megengedett: egyszeri adagok, lokális alkalmazás (pl. kiütésre), inhalációs permetek (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcsepp vagy lokális injekciók (pl. intraartikuláris).
• Azon fogamzóképes női vizsgálati alanyoknak, ami a meghatározás szerint az összes olyan nőt jelenti, aki élettanilag képes teherbe esni, hatásos fogamzásgátló módszereket kell alkalmaznia a vizsgálat során és a kezelés befejezését követő 7 hónapon át. A nagyon hatásos fogamzásgátló módszerek közé tartozik:
o Teljes önmegtartóztatás (ha ez összhangban van a vizsgálati alany előnyben részesített és szokásos életvezetésével). Nem számít elfogadható fogamzásgátlásnak az időszakos önmegtartóztatás (például naptármódszer, ovuláció, tüneti hőmérsékletmérés, ovuláció utáni módszerek), és a közösülés megszakítása.
o Női meddővé tétel (műtétileg kétoldali petefészek-eltávolításon átesettek méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy kétoldali petevezeték-elkötés legalább 6 héttel a vizsgálati készítmény alkalmazásának megkezdése előtt. Ha a petefészek-eltávolítás önmagában történt, akkor az csak abban az esetben számít megfelelő fogamzásgátlásnak, ha az illető női reproduktív státuszt hormonszintmérés típusú utánkövetéssel igazolták.
o Férfi meddővé tétel (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőknél vazektomizált partner esetén a vizsgálat alanynak a vazektomizált partner legyen az egyetlen partnere.
o Méhen belüli eszköz (IUD) vagy hormonális komponens nélküli méhen belüli rendszer (IUS) felhelyezése.
• Azok a nők tekintendők posztmenopauzálisnak és nem fogamzóképesnek, akiknél 12 hónapja természetes módon (spontán) alakult ki az amenorrhea, és ezt megfelelő klinikai profil kíséri (pl. megfelelő életkor, vazomotor tünetek a kórtörténetben), vagy akik műtétileg bilaterális petefészekeltávolításon (méheltávolítással vagy anélkül) vagy teljes méheltávolításon estek át, illetve akiknél legalább 6 hete petevezeték-lekötést hajtottak végre. Önmagában oophorectomián átesett betegek csak akkor tarthatók nem fogamzóképesnek, ha ezt a reprodukciós státuszt a kontroll hormonvizsgálatok megerősítették.
• Abban az esetben, ha a helyi szabályozás eltér a fogamzásgátló módszerek fenti felsorolásától a terhesség megelőzése vonatkozásában, akkor a helyi jogszabályok vonatkoznak erre az esetre is, így ezeket is leírják a beleegyező nyilatkozatban.
• Azon vizsgálati alanyok, akik szoptatnak vagy a pozitív szérum (hCG) teszt alapján megerősítést nyer, hogy terhesek a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• Azon szexuálisan aktív férfi vizsgálati alanyok, akik a vizsgálati kezelés alkalmazása során, illetve az alpelisib, trastuzumab és/vagy pertuzumab abbahagyását követően 1 hétig nem hajlandók óvszert használni az együttlét alkalmával. Az óvszer alkalmazása minden szexuálisan aktív férfi résztvevő számára kötelező, így megelőzve, hogy gyermeket nemzzenek, illetve, hogy az ondóba került vizsgálati készítményt a partnerükbe juttassák. Ezenfelül a férfi résztvevők nem lehetnek spermadonorok a fent megadott időszakban. Abban az esetben, ha a helyi szabályozás eltér a fogamzásgátló módszerek fenti felsorolásától a terhesség megelőzése vonatkozásában, akkor a helyi jogszabályok vonatkoznak erre az esetre is, így ezeket is leírják a beleegyező nyilatkozatban.
• Azon vizsgálati alanyok, akik egy korábbi kutatóvizsgálatban vettek részt a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 30 napban vagy az adott vizsgálati készítmény 5 felezési idején belül, amelyik hosszabb.
• Azon vizsgálati alanyok, akik nem képesek megérteni és megfelelni a vizsgálat utasításainak és követelményeinek.